周末文摘 | 我国新药加快上市需要加强风险管理

自 2017 年 10 月 8 日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（42 号文件）以来，国家药品监督管理局共发布配套文件 65 个，征求意见稿 34 个，在加快新药审评审批、提高药品质量等方面发挥了重要作用。2018 年，国家药监局批准了 48 个新分子实体（中国未上市的全新药物），创历史新高。其中，6 个是全球首次获批，5 个是中国自主创新；从适应证来看，涵盖了包括抗肿瘤、抗病毒、降脂、平喘等多方面。一方面，这些新药满足了急重症和罕见病患者迫切的临床治疗需要，改善了患者的用药可及性，挽救了大量宝贵的生命；另一方面，新药加快审评也缩短了新药上市前临床安全性观察时间，大大增加了在广泛人群中使用的未知风险。

缩减了上市前观察时间

42 号文件的第四部分“加强药品医疗器械全生命周期管理”强调，“药品上市许可持有人须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任，确保对上市药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况，并提出改进措施。”然而，从目前实际情况看，各方对不良反应报告的重视程度并不够。

根据《药品注册管理办法》，新药上市前需历经 1~3 期三个临床研究阶段，但即使完整通过了三期临床研究，并具有国际多中心的临床研究基础，一般也仅有上千例受试者的临床研究数据。因此，新上市的药品普遍存在病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严、观察指标单纯等局限性。当新药用于更广泛的患者以及病情更复杂的患者，药品本身即面临大量的未知不良反应风险，常见的有 ：合并用药的风险，患者基础疾病和年龄等特异质因素导致药物耐受性降低的风险，在临床研究阶段未显现的不良反应风险等。在加快新药上市速度的情况下，新药申办者往往通过调整、交错三个期别临床研究时间进程，使用病例重叠等方法，达到缩减临床试验周期的时长，加快新药申报的速度。

但是，缩减上市前临床药物安全性指标的观察时间，直接影响的是对药品安全性结果的把握度，尤其是需要长期服用的药物，观察时间与实际用药时间不对等，将使得长期服药才出现的安全性问题可能在较短时间内无法发现，药品安全风险更是成倍增加。

2018 年上市新药已知不良反应

细数 2018 年获批的 48 个全新药物，已知不良反应有以下这些方面（注 ：来自于公开期刊和药品说明书）。

1.九价人乳头瘤病毒疫苗用于健康人群，其安全性数据较少，已知的不良反应发生率要高于四价疫苗，有可能因疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应，导致严重的生命危害。

2.有些药物以肿瘤的血管生成调控通路为靶点，但同时也会影响到正常血管内皮的修复等，容易产生意外出血等严重心血管系统不良事件。

3.有些药物作用于免疫细胞，有可能导致机会性感染或既往感染病毒的激活，如，有报道使用伊布替尼（注 ：靶向口服药物，用于治疗华氏巨球蛋白血症）后发生乙肝病毒再激活 [1]。

4.有些药物由于作用于蛋白激酶或生长基因调控，可能导致胎儿危害。

5.有些抗肿瘤药物引发新的肿瘤，或导致患者产生自杀的倾向。

6.有些药物用于难治复发癌症，其患者本身身体状况不佳，一般性的药物不良反应对他们很可能是加重病情或致命的因素。

7.更多的品种由于通过肝肾代谢，可能导致肝肾功能损害。

种种已经陆续出现的不良反应报告提示，这些加快审评获得批准的新药上市后，与以往有着较长时间开展临床安全监测后上市的品种相比，其安全监测的形势更加严峻，值得引起监管部门、临床研究机构和上市许可持有人等各方面加强重视，严阵以待。

超适应证用药等带来的不良反应

2019 年 1 月 1 日实施的《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》[2] 明确，不良反应包括患者使用药品后出现的与用药目的无关，且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应。公告将药品不良反应的范围从原有的“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应”，扩大到了包括因药品质量问题引起的，或者可能与超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药等与用药相关的一系列有害反应。药品不良反应定义的扩展也给新药上市后安全监测带来了新的挑战。

以 48 个新分子实体占比 1/3 的抗肿瘤类药物为例，在临床使用环节，对抗肿瘤尤其是靶向药物开展超适应证用药，已被医生、患者、药企三方默认，成为国际通行惯例，超适应证用药比例高达 40%以上 [3, 4]。对于医生和患者来说，使用表达靶点相同的另一种抗肿瘤药物，或者根据患者具体情况调整方案剂量和给药持续时间，也是国际通行惯例，以期给患者带来更多的生存获益 ；药企则可从新药临床超适应证使用中，获得更多的临床数据，却可以免除较为严苛和占用大量资金的临床试验。

48 种新分子实体中近 1/4 的生物制剂，通过基因重组技术、细胞工程、抗体工程等生物技术生产，工艺中非目标成分质控引起的使用风险也较小分子药物高 ；因生产、储存、运输等环节中的稳定性尚未经过大量实践的考验，通常有扩大生产规模导致产品质量不稳定的风险 ；因储存、运输条件未达到要求造成药品变性失活的风险 ；因临床使用不规范引起的有效性和安全性风险 ；因免疫原性问题引起的免疫系统疾病风险等种种因素，都要求行业对上述新药上市后的安全性监测容不得一丝懈怠。

因此，我们在为新药审评审批制度改革取得显著成效而欢欣鼓舞的同时，也应时刻保持对药品安全之患的敬畏之心。