2012年6月24日由毛晓彤、钟汉良、张定涵、陈楚河等主演的古装武侠电视剧《天涯明月刀》在湖南卫视播出,获得全国收视冠军,毛晓彤饰演南宫翎一角,并凭借该角色入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖;10月份开拍民国电视剧《刀客家族的女人》,饰演明月一角。
2013年4月15日由桐华创作小说《云中歌》改编的电视剧《大汉情缘之云中歌》开拍,该剧由毛晓彤、陆毅、陈晓、杨颖等主演,毛晓彤饰演皇后上官小妹一角;
9月份于正担任编剧,陈妍希、陈晓等主演的《神雕侠侣》开拍,毛晓彤饰演郭芙一角 ;
12月由钟汉良、金起范、张檬等主演的武侠剧《天龙八部》于湖南卫视播出,毛晓彤饰演钟灵 。
2014年4月毛晓彤客串的古装剧《宫锁连城》播出;同年出演青春爱情剧《爱情回来了》。
2015年8月主演电视剧《微微一笑很倾城》携手郑爽和杨洋,在剧中饰演“二喜”一角。